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脉动真空灭菌器的应用风险及所需考虑的问题

[导读]以GMP要求和应用风险为切入点,从灭菌设备的适用性与验证、灭菌工艺、人员操作、维护保养、再验证5个 方面,探讨了脉动真空灭菌器的应用风险及所需考虑的问题,以保证脉动真空灭菌器的正常运行。

0 引言

2010版GMP附录1(无菌药品)第61条要求:无菌药 品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌。用于无菌 药品生产的部分辅助物料在生产过程中会与药品直接 接触,因此同样需要灭菌。湿热灭菌是众多灭菌方式中 最为经典的方法,其通过与饱和蒸汽直接接触而实现 灭菌,湿热蒸汽的能量通过传导或对流作用传递热量。 对于无菌药品生产中的过滤器、胶塞、胶管、无菌衣、不 锈钢器皿、培养基、清洁用品等物品来说,要获得可重 复和可预测无菌保证的最 大障碍是物品中有潜在的 空气,参照“湿热灭菌程序 决策树”(图1),可以采用脉 动真空程序进行灭菌。 脉动真空灭菌器具有 灭菌时间短、灭菌效果可 靠、干燥彻底、不污染环境、 不破坏产品表面、容易控制 和重现性好等优点,已被广 泛应用于制药厂、实验室等 对物品的无菌处理。同时, 因为被灭菌物品直接或间 接作用于人体,存在不同程 度的应用风险,所以应当根据科学知识及经验对脉动真空灭菌器进行应用风险分 析,并进行风险管理,以保证企业生产的安全,使得产 品质量能够得到控制。 在脉动真空灭菌器的运用过程中,有几大因素会 直接影响其应用安全和应用效果,分别为设备本身的 适用性、灭菌工艺的可靠性、人员操作的规范性、有计 划的维护保养和设备的再验证5个方面。 下面针对脉动真空灭菌器的不同影响因素进行风 险分析,并采取相应的措施加以防范,将其控制在可接 受的范围内。


1 灭菌设备的适用性与验证

若灭菌设备不适用,将导致设备的执行能力达不 到灭菌工艺各参数的控制要求,达不到灭菌效果。因 此,在设备正式使用前,应首先对设备进行各项确认。 

1.1 设计确认 在选用蒸汽灭菌器时,首先应根据产品的工艺,主 要是装量的大小、灭菌温度与时间的可控制性、灭菌程 序的可选择性、灭菌时腔室内温度的一致性、升温与降 温速率的稳定性、控制及记录系统的可靠性等来考虑 蒸汽灭菌器的选型,以符合预定用途和GMP要求。 

1.2 安装确认 其安装确认包括: (1)对灭菌器的技术资料进行确认,包括设备图 纸、使用说明书、设备安装图、电器原理及接线图、材质 报告、产品质量保证书、验证书等,为灭菌器的设计质 量提供书面保证; (2)对设备的合理性进行确认,如检测设备制作、 安装是否正确,是否符合设计要求等; (3)对与设备相连的公用系统进行确认,如检查与 设备相连的管路有无渗漏,使用的材质是否符合设计 要求,设备的电源连接是否正确,接地保护是否齐全等。 正确安装灭菌设备,不仅对其性能的正常发挥起 着重要作用,而且能有效防范因不规范的安装给人们 的生命及财产安全带来的危险。 

1.3 运行确认 通过各不同系统及整体设备的实际运转,证明其 工作性能符合规定的范围、工艺要求。其运行确认包括: (1)对脉动真空灭菌器的控制仪表及记录仪进行 校准和测试; (2)控制器动作的确认; (3)空载情况下确认设备各部分功能正常,符合设 计要求; (4)进行设备运行实验,确认整体设备中的每一个 系统或单元都能在设定的程序中正确地协调运作,与 操作说明书相符;(5)灭菌器的操作、维修的方便性和合理性及设备 的安全性的确认。 运行确认的目的是为确定灭菌程序的控制参数提 供依据,并根据被灭菌品的种类、待灭菌品的性质及装 载方式等影响灭菌效果的因素来设定灭菌程序。 

1.4 性能确认 在脉动真空灭菌器安装测试合格、现场和公用工 程外接条件完备的情况下,开始进行脉动真空灭菌器 的性能确认。由于不同材质的物品其灭菌效果不同,应 按照物品的材质、灭菌的难易程度进行分类,设置相应 的灭菌程序分别进行确认。其性能确认包括: (1)BD试验:检查高真空多孔物本身及其灭菌器 腔室内的空气是否成功排除; (2)气密性试验:检测在排除空气的过程中,渗入 灭菌腔室的气体不应干扰蒸汽的渗透,并且在干燥过 程中不会受到二次污染; (3)热分布试验:确认灭菌室内的温度均匀性和灭 菌介质的稳定性,测定灭菌腔室内不同位置的温差状 况,确定可能存在的冷点,为热穿透提供依据; (4)热穿透试验:确定灭菌室装载中的“最冷点”, 并确认该点在预定的灭菌程序中获得足够的无菌保证 值,确保“最冷点”达到足够的杀灭效果; (5)微生物挑战试验:用微生物指示剂来进一步确 认在不同装载时,冷点处的灭菌物品达到灭菌水平。 只有符合安装、运行和性能确认要求的脉动真空 灭菌器方可投入使用。

2 灭菌工艺

2.1 夹套蒸汽温度 夹套蒸汽温度是灭菌程序的重要参数。夹套温度 过高,超热蒸汽遇到消毒物品时不能凝结成水,不能释 放潜热,对灭菌不利;夹套温度过低,蒸汽穿透性弱,影 响灭菌效果。 防范措施:确认纯蒸汽质量,控制夹套蒸汽温度和 灭菌腔室温度,以保持其温度相近。

2.2 真空脉冲次数 真空脉冲是灭菌程序的关键因素。真空不足或排 出空气阶段出现泄漏,导致待灭菌物品本身及灭菌器 腔室内的空气不能完全排空,不能达到灭菌效果。 防范措施:提高真空度,抽真空>-0.07 MPa;增加 至3个真空脉冲。 

2.3 腔室加热时间 若腔室加热时间延长也意味着平衡时间延长,反 映了去除空气或加热能力的不足,影响灭菌效果。 防范措施:确认物品正确摆放,防止挤压;优化装 载方式,尽量选用同类物品一起灭菌;装载物品时,上 下左右应交叉错开,使蒸汽容易穿透;大包放上层,小 包放下层;若有不同类物品放一起,应以较难达到灭菌 物品所需的温度和时间为准。 

2.4 灭菌时间 灭菌时间是重要的工艺参数。杀灭微生物所需的 时间,可用于评价不同灭菌工艺或某一灭菌过程中温 度波动等对灭菌效果的影响。 防范措施:进行验证活动;确认计时器的校准;灭 菌时间内,密切关注压力、温度的变化,及时调节进气 量,保持压力、温度在可控波动范围内,灭菌过程中如 有压力、温度下降,应重新升温升压,重新计时。 

2.5 灭菌温度 灭菌温度是重要的工艺参数。2010版GMP附录1规 定:湿热灭菌标准的F0值≥8,则灭菌效果达到可接受 标准,表明灭菌柜最冷点达到设计要求,也表明灭菌在 设计操作程序的可控制范围内。 防范措施:进行验证活动;确认温度探头的校准; 确认灭菌柜最冷点;灭菌程序验证中必须选用适当的 温度监控设备,测温元件精度应达到±0.5 ℃,测温元 件在试验前后应在0 ℃和121 ℃ 2个点分别进行校准; 验证中使用的标准温度计必须经计量管理部门认可; 选择多个测温点监控灭菌器内不同位置的温度变化; 选用数字显示并配有打印机的多点温度记录仪。 

2.6 灭菌阶段温度波动值 灭菌阶段温度波动值是重要的控制参数。温度波动过大,对灭菌不利。 防范措施:规定波动范围下限应为设定的灭菌温 度,上限应不超过灭菌温度+3 ℃;监控并记录灭菌过 程腔室温度的变化,若跌破设定灭菌温度,需重新升 温,重新计时。 

2.7 灭菌期间腔室压力 灭菌期间腔室压力不稳,会引起温度波动,影响灭 菌效果,同时引发灭菌器的使用安全隐患。 防范措施:确认压力探头的校准;电磁阀自动控制 腔室压力;有计划进行各类仪表、阀门的维护保养工 作,使其保持良好的工作状态。 

2.8 装载探头最低F0值 F0值是对灭菌能力的评价, F0值达到可接受标准, 表明灭菌是在设计操作程序的可控制范围内。 防范措施:选用带有F0值计算功能的灭菌器,直观 评价灭菌效果。 

2.9 干燥时间 干燥时间是重要的控制参数。若干燥时间不够,则 被灭菌物品上的冷凝水或残留潮气不能完全除去,导 致微生物滋生,影响灭菌效果。 防范措施:确认计时器的校准;采用真空干燥,缩 短干燥时间,提高干燥效率。

3 人员操作

脉动真空灭菌器是高风险设备,没有一定的安全管 理知识和风险防范意识,以及不规范操作或不熟练操作, 都将会影响设备的安全使用、使用寿命和灭菌效果。 因此,要对责任心强、工作认真的员工进行培训, 以取得压力容器操作作业人员证和特种设备安全管 理作业人员证。对具有上岗证的操作人员进行灭菌器 标准操作规程和风险安全知识培训,使他们充分熟悉 灭菌器的结构特征、灭菌原理、基本性能和设置参数, 熟练掌握灭菌器的正确使用方法,特别要掌握保证设 备正常运行的各项安全管理规定,提高风险防范意识。 同时,员工要进行操作实习,正确操作灭菌器,了解灭

菌器常见问题及解决方法,保证灭菌器安全有效运行。

4 维护保养

为使设备安全有效地运转,设备的日常维护保养 工作也很重要。 

4.1 真空泵 真空泵出现故障或真空压力小,灭菌室内达不到 真空度要求,不能排尽空气。要求工作过程中不断补充 用水,控制水温水压,保持水流量;进行日常巡检,视客 观情况及时更换部件。 

4.2 安全阀 安全阀出现故障,超压时未能自动开启,引发设备 和人身安全事故。应当每半年将其手把抬起几次,以防 止动作失灵;每年校验1次,校验合格后贴上标签在有 效期内使用,无相应资质人员不得私自拆卸校验。

4.3 压力表 压力表出现故障或不准,造成显示压力与实际压 力不符,引发安全和质量事故。要求使用前检查压力表 指示是否正常,使用后检查压力表在蒸汽排尽时是否 归零;定期校验。 

4.4 温度传感器 温度传感器出现故障或不准,使显示温度与实际 温度不符,影响灭菌效果。应定期校验并确认在校验有 效期内使用。 

4.5 电磁阀 电磁阀出现故障,未能稳定灭菌室内压力、温度, 或波动幅度较大,影响灭菌质量。要求每季度检查1次 管道中是否有异物并清理,防止管道中因杂质影响其 开启和关闭。 

4.6 疏水阀 疏水阀出现故障,使积水不能正常排出,影响灭菌 效果。应每季度打开疏水阀清理1次;在正常状态下,如 发现温度与压力对应值相差较大时应进行校验,读数 不符时应及时更换。 

4.7 密封圈 密封圈磨损或泄漏,门周围漏气,腔室内达不到灭

菌温度,影响灭菌效果。检查密封圈是否平整无裂缝; 未灭菌时打开前门,以防密封圈长期压缩变形而影响 密封性能和使用寿命。 

4.8 各类管道控制阀门 阀门出现故障或泄露,达不到设定工作压力,影响 工作进行和灭菌效果。要求日常巡检,准备备件;建立 季度或年度维护计划。

5 再验证

正常运行状态的脉动真空灭菌器每年进行1次再 验证,以证明灭菌程序无偏离趋势。若出现重大变更, 如改变装载状态、改变灭菌时间、更换灭菌物品以及进 行重大维修项目后,均要进行再验证,以证明各种变更 对已验证的灭菌系统的灭菌效果无不良影响。

6 结语

在无菌药品生产企业,脉动真空灭菌器的使用频 率极高,应对脉动真空灭菌器实行应用风险管理,严格 执行规范化操作,针对常见的风险因素,采取有效的防 范措施,以期运行正常,保证生产正常进行。






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0 引言

2010版GMP附录1(无菌药品)第61条要求:无菌药 品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌。用于无菌 药品生产的部分辅助物料在生产过程中会与药品直接 接触,因此同样需要灭菌。湿热灭菌是众多灭菌方式中 最为经典的方法,其通过与饱和蒸汽直接接触而实现 灭菌,湿热蒸汽的能量通过传导或对流作用传递热量。 对于无菌药品生产中的过滤器、胶塞、胶管、无菌衣、不 锈钢器皿、培养基、清洁用品等物品来说,要获得可重 复和可预测无菌保证的最 大障碍是物品中有潜在的 空气,参照“湿热灭菌程序 决策树”(图1),可以采用脉 动真空程序进行灭菌。 脉动真空灭菌器具有 灭菌时间短、灭菌效果可 靠、干燥彻底、不污染环境、 不破坏产品表面、容易控制 和重现性好等优点,已被广 泛应用于制药厂、实验室等 对物品的无菌处理。同时, 因为被灭菌物品直接或间 接作用于人体,存在不同程 度的应用风险,所以应当根据科学知识及经验对脉动真空灭菌器进行应用风险分 析,并进行风险管理,以保证企业生产的安全,使得产 品质量能够得到控制。 在脉动真空灭菌器的运用过程中,有几大因素会 直接影响其应用安全和应用效果,分别为设备本身的 适用性、灭菌工艺的可靠性、人员操作的规范性、有计 划的维护保养和设备的再验证5个方面。 下面针对脉动真空灭菌器的不同影响因素进行风 险分析,并采取相应的措施加以防范,将其控制在可接 受的范围内。

1 灭菌设备的适用性与验证

若灭菌设备不适用,将导致设备的执行能力达不 到灭菌工艺各参数的控制要求,达不到灭菌效果。因 此,在设备正式使用前,应首先对设备进行各项确认。 

1.1 设计确认 在选用蒸汽灭菌器时,首先应根据产品的工艺,主 要是装量的大小、灭菌温度与时间的可控制性、灭菌程 序的可选择性、灭菌时腔室内温度的一致性、升温与降 温速率的稳定性、控制及记录系统的可靠性等来考虑 蒸汽灭菌器的选型,以符合预定用途和GMP要求。 

1.2 安装确认 其安装确认包括: (1)对灭菌器的技术资料进行确认,包括设备图 纸、使用说明书、设备安装图、电器原理及接线图、材质 报告、产品质量保证书、验证书等,为灭菌器的设计质 量提供书面保证; (2)对设备的合理性进行确认,如检测设备制作、 安装是否正确,是否符合设计要求等; (3)对与设备相连的公用系统进行确认,如检查与 设备相连的管路有无渗漏,使用的材质是否符合设计 要求,设备的电源连接是否正确,接地保护是否齐全等。 正确安装灭菌设备,不仅对其性能的正常发挥起 着重要作用,而且能有效防范因不规范的安装给人们 的生命及财产安全带来的危险。 

1.3 运行确认 通过各不同系统及整体设备的实际运转,证明其 工作性能符合规定的范围、工艺要求。其运行确认包括: (1)对脉动真空灭菌器的控制仪表及记录仪进行 校准和测试; (2)控制器动作的确认; (3)空载情况下确认设备各部分功能正常,符合设 计要求; (4)进行设备运行实验,确认整体设备中的每一个 系统或单元都能在设定的程序中正确地协调运作,与 操作说明书相符;(5)灭菌器的操作、维修的方便性和合理性及设备 的安全性的确认。 运行确认的目的是为确定灭菌程序的控制参数提 供依据,并根据被灭菌品的种类、待灭菌品的性质及装 载方式等影响灭菌效果的因素来设定灭菌程序。 

1.4 性能确认 在脉动真空灭菌器安装测试合格、现场和公用工 程外接条件完备的情况下,开始进行脉动真空灭菌器 的性能确认。由于不同材质的物品其灭菌效果不同,应 按照物品的材质、灭菌的难易程度进行分类,设置相应 的灭菌程序分别进行确认。其性能确认包括: (1)BD试验:检查高真空多孔物本身及其灭菌器 腔室内的空气是否成功排除; (2)气密性试验:检测在排除空气的过程中,渗入 灭菌腔室的气体不应干扰蒸汽的渗透,并且在干燥过 程中不会受到二次污染; (3)热分布试验:确认灭菌室内的温度均匀性和灭 菌介质的稳定性,测定灭菌腔室内不同位置的温差状 况,确定可能存在的冷点,为热穿透提供依据; (4)热穿透试验:确定灭菌室装载中的“最冷点”, 并确认该点在预定的灭菌程序中获得足够的无菌保证 值,确保“最冷点”达到足够的杀灭效果; (5)微生物挑战试验:用微生物指示剂来进一步确 认在不同装载时,冷点处的灭菌物品达到灭菌水平。 只有符合安装、运行和性能确认要求的脉动真空 灭菌器方可投入使用。

2 灭菌工艺

2.1 夹套蒸汽温度 夹套蒸汽温度是灭菌程序的重要参数。夹套温度 过高,超热蒸汽遇到消毒物品时不能凝结成水,不能释 放潜热,对灭菌不利;夹套温度过低,蒸汽穿透性弱,影 响灭菌效果。 防范措施:确认纯蒸汽质量,控制夹套蒸汽温度和 灭菌腔室温度,以保持其温度相近。

2.2 真空脉冲次数 真空脉冲是灭菌程序的关键因素。真空不足或排 出空气阶段出现泄漏,导致待灭菌物品本身及灭菌器 腔室内的空气不能完全排空,不能达到灭菌效果。 防范措施:提高真空度,抽真空>-0.07 MPa;增加 至3个真空脉冲。 

2.3 腔室加热时间 若腔室加热时间延长也意味着平衡时间延长,反 映了去除空气或加热能力的不足,影响灭菌效果。 防范措施:确认物品正确摆放,防止挤压;优化装 载方式,尽量选用同类物品一起灭菌;装载物品时,上 下左右应交叉错开,使蒸汽容易穿透;大包放上层,小 包放下层;若有不同类物品放一起,应以较难达到灭菌 物品所需的温度和时间为准。 

2.4 灭菌时间 灭菌时间是重要的工艺参数。杀灭微生物所需的 时间,可用于评价不同灭菌工艺或某一灭菌过程中温 度波动等对灭菌效果的影响。 防范措施:进行验证活动;确认计时器的校准;灭 菌时间内,密切关注压力、温度的变化,及时调节进气 量,保持压力、温度在可控波动范围内,灭菌过程中如 有压力、温度下降,应重新升温升压,重新计时。 

2.5 灭菌温度 灭菌温度是重要的工艺参数。2010版GMP附录1规 定:湿热灭菌标准的F0值≥8,则灭菌效果达到可接受 标准,表明灭菌柜最冷点达到设计要求,也表明灭菌在 设计操作程序的可控制范围内。 防范措施:进行验证活动;确认温度探头的校准; 确认灭菌柜最冷点;灭菌程序验证中必须选用适当的 温度监控设备,测温元件精度应达到±0.5 ℃,测温元 件在试验前后应在0 ℃和121 ℃ 2个点分别进行校准; 验证中使用的标准温度计必须经计量管理部门认可; 选择多个测温点监控灭菌器内不同位置的温度变化; 选用数字显示并配有打印机的多点温度记录仪。 

2.6 灭菌阶段温度波动值 灭菌阶段温度波动值是重要的控制参数。温度波动过大,对灭菌不利。 防范措施:规定波动范围下限应为设定的灭菌温 度,上限应不超过灭菌温度+3 ℃;监控并记录灭菌过 程腔室温度的变化,若跌破设定灭菌温度,需重新升 温,重新计时。 

2.7 灭菌期间腔室压力 灭菌期间腔室压力不稳,会引起温度波动,影响灭 菌效果,同时引发灭菌器的使用安全隐患。 防范措施:确认压力探头的校准;电磁阀自动控制 腔室压力;有计划进行各类仪表、阀门的维护保养工 作,使其保持良好的工作状态。 

2.8 装载探头最低F0值 F0值是对灭菌能力的评价, F0值达到可接受标准, 表明灭菌是在设计操作程序的可控制范围内。 防范措施:选用带有F0值计算功能的灭菌器,直观 评价灭菌效果。 

2.9 干燥时间 干燥时间是重要的控制参数。若干燥时间不够,则 被灭菌物品上的冷凝水或残留潮气不能完全除去,导 致微生物滋生,影响灭菌效果。 防范措施:确认计时器的校准;采用真空干燥,缩 短干燥时间,提高干燥效率。

3 人员操作

脉动真空灭菌器是高风险设备,没有一定的安全管 理知识和风险防范意识,以及不规范操作或不熟练操作, 都将会影响设备的安全使用、使用寿命和灭菌效果。 因此,要对责任心强、工作认真的员工进行培训, 以取得压力容器操作作业人员证和特种设备安全管 理作业人员证。对具有上岗证的操作人员进行灭菌器 标准操作规程和风险安全知识培训,使他们充分熟悉 灭菌器的结构特征、灭菌原理、基本性能和设置参数, 熟练掌握灭菌器的正确使用方法,特别要掌握保证设 备正常运行的各项安全管理规定,提高风险防范意识。 同时,员工要进行操作实习,正确操作灭菌器,了解灭

菌器常见问题及解决方法,保证灭菌器安全有效运行。

4 维护保养

为使设备安全有效地运转,设备的日常维护保养 工作也很重要。 

4.1 真空泵 真空泵出现故障或真空压力小,灭菌室内达不到 真空度要求,不能排尽空气。要求工作过程中不断补充 用水,控制水温水压,保持水流量;进行日常巡检,视客 观情况及时更换部件。 

4.2 安全阀 安全阀出现故障,超压时未能自动开启,引发设备 和人身安全事故。应当每半年将其手把抬起几次,以防 止动作失灵;每年校验1次,校验合格后贴上标签在有 效期内使用,无相应资质人员不得私自拆卸校验。

4.3 压力表 压力表出现故障或不准,造成显示压力与实际压 力不符,引发安全和质量事故。要求使用前检查压力表 指示是否正常,使用后检查压力表在蒸汽排尽时是否 归零;定期校验。 

4.4 温度传感器 温度传感器出现故障或不准,使显示温度与实际 温度不符,影响灭菌效果。应定期校验并确认在校验有 效期内使用。 

4.5 电磁阀 电磁阀出现故障,未能稳定灭菌室内压力、温度, 或波动幅度较大,影响灭菌质量。要求每季度检查1次 管道中是否有异物并清理,防止管道中因杂质影响其 开启和关闭。 

4.6 疏水阀 疏水阀出现故障,使积水不能正常排出,影响灭菌 效果。应每季度打开疏水阀清理1次;在正常状态下,如 发现温度与压力对应值相差较大时应进行校验,读数 不符时应及时更换。 

4.7 密封圈 密封圈磨损或泄漏,门周围漏气,腔室内达不到灭

菌温度,影响灭菌效果。检查密封圈是否平整无裂缝; 未灭菌时打开前门,以防密封圈长期压缩变形而影响 密封性能和使用寿命。 

4.8 各类管道控制阀门 阀门出现故障或泄露,达不到设定工作压力,影响 工作进行和灭菌效果。要求日常巡检,准备备件;建立 季度或年度维护计划。

5 再验证

正常运行状态的脉动真空灭菌器每年进行1次再 验证,以证明灭菌程序无偏离趋势。若出现重大变更, 如改变装载状态、改变灭菌时间、更换灭菌物品以及进 行重大维修项目后,均要进行再验证,以证明各种变更 对已验证的灭菌系统的灭菌效果无不良影响。

6 结语

在无菌药品生产企业,脉动真空灭菌器的使用频 率极高,应对脉动真空灭菌器实行应用风险管理,严格 执行规范化操作,针对常见的风险因素,采取有效的防 范措施,以期运行正常,保证生产正常进行。




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