1　验证的目的 随着药品生产质量管理规范( Good Practices for Manufacture and Quality Control of Drugs,GMP)在 中国的广泛推行,工程设备的验证就成为制药企业 的一个重要工作,设备验证工作的好坏将直接影响 药厂的 GMP 认证以及今后的生产和进一步发展。 高压蒸汽灭菌器是药品生产中最重要的设备之一, 近几年中国很多大型制药企业都从欧美发达国家引 进了各种型号的现代化高压蒸汽灭菌器,与传统老 式灭菌器相比,欧美灭菌器符合中国 GMP 设备要 求,灭菌周期快、效率高,污染机率极低,完成整个灭 菌周期时间短,自动化程度高,节省人力、时间和能 源,腔体内冷空气排除较可靠且充分彻底,对物品的 包装、排放要求较宽,而且真空状态下物品不易氧化 损坏的特点。进行高压蒸汽灭菌器的验证,能确立 正确的灭菌周期和这些周期在实际生产中的运用, 可以评估空载及满载时灭菌腔体的有重现性的热分 布状况; 评估将热电偶放在由热电偶确立的灭菌腔 体内最冷点所进行的有重现性的热穿透性能; 评估 在这些操作中生物指示剂的应用; 评估每一个高压灭菌器的腔体设计,进气、排气程序、灭菌时间及温 度; 评估每一个高压灭菌器的灭菌效果。 

2　验证的步骤 实施验证通常可以分阶段验证,即把整个验证 方案分成安装确认,运行确认和性能确认三个阶段 分段实施。 

2. 1　安装确认( Installation Qualification ,IQ) 安装确认: 主要指机器设备安装后各种系统检 查活动及技术资料完整性的文件化工作。 安装确认的工作内容有: 检查登记高压蒸汽灭 菌器生产厂商名称、设备名称、型号、生产厂商的编 号及生产日期、用户内部的设备登记号; 收集、汇编 供货厂商规定的高压蒸汽灭菌器的要求; 收集、汇编 供货厂商的生产规格标准; 检查并确保有该高压蒸 汽灭菌器的使用说明书; 检查并记录所安装的高压 蒸汽灭菌器是否符合厂方规定的标准、GMP 的规范 以及合同规定的技术规格; 对照管道图、流程图和线 路图检查所有硬件安装以及辅助设施的连接是否恰 当; 检查在紧急状态下关闭辅助设施的可靠性; 检查 辅助设施线路是否已正确标记和作必要的区分; 检查所有零配件是否已提供; 制定维修保养规程及建 立维修日记; 制定清洗规程; 明确高压蒸汽灭菌器技 术资料(图、手册、备件清单、各种指南及该机器设备 有关的其它文件)的专管人员。 

2. 2　运行确认( Operational Qualification ,OQ) 运行确认: 为设备达到规定要求而进行的运行 试验。 运行确认围绕着操作运行而开展。首先确认所 有的显示仪表、探头(具体包括排水温度探头、负载 温度探头、夹层温度探头、灭菌内腔压力探头、夹套 压力探头)及检测仪器是校正过的; 检查高压蒸汽灭 菌器的辅助设施的规格和质量; 检查门的功能及联 动门锁; 检查灭菌器故障状态下的安全功能; 进行真 空空气泄漏率测试; 最后在操作条件下运行测试设 备的所有灭菌程序,把灭菌器的关键参数(各种温 度、压力、时间)列成表格,在灭菌程序运行中记录下 来并存档,记录的过程最好由各种验证仪自动完成。 新的灭菌器的运行确认是最全面的也是最复杂的。 要把现有的系统应用到新的工艺中去,必须在工艺 验证开始以前进行。 

2. 3　性能确认( Performance qualification,PQ) 性能确认: 常指模拟生产和试生产试验。 用嗜热芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌来对所有灭菌 程序进行细菌挑战性试验(选用这些形成了孢子的 细菌的原因是它们对热有相当高的耐受性) ,设置对 照组进行对比试验,检定部门检验灭菌物品是否合 格。一般需要连续合格 3 批以上的系统数据,并将 之文件化后,方能最后通过性能确认。 

3　验证的重要组成 

3. 1　验证人员 验证的活动由质量保证部门牵头,有工程部门、 生产部门和质量控制部门参加。

3. 2　高压灭菌器验证关键设备 要对高压灭菌器进行验证必须使用经验证合格 的检测设备,其中温度验证系统是关键。KAYE 温 度验证系统是国际上最先进的验证专用装置之一, 它是对传感器标定、测试、数据采集和报告生成一体 化的硬软件工具。只需手工花很少时间来分析验证 数据,比传统方法节约几小时至几天的时间。RTD 温度标准和温度基准仪为温度传感器标定提供并指 示出一定范围基准温度,使用了独特的衬垫,衬垫的 材料可减少由于导热率所引起的热电偶顶部的降温。快速升降温度,节省时间。最多可插 32 个热电 偶的容量,可将热电偶标定一次完成,不必分批重复 数次。干井式结构省去了使用油浴擦拭油污的时 间。其 RTD 温度标准探头每年需经厂家校验合格 方可使用,分辨率达 0. 001℃,其标准得到FDA 的认 可。 

3. 3　验证项目 

3. 3. 1　仪表的校验 高压蒸汽灭菌器属于压力容器,其上附属的压 力表、安全阀、温度传感器、记录仪等都必需校验。 校正的温度指示、传感器、温度记录仪读数值与标准 热电偶指示值之间的误差应≤±0 . 5; 校正的时间记 录仪与标准时间指示装置之间的误差应≤±1%; 校 正的压力表/真空表与标准表之间的误差应≤± 10%。 

3. 3. 2　真空检漏测试 运行抽真空程序后,在灭菌器腔体内形成 6 ～ 7kpa 的真空度后,关闭所有阀门,停止抽真空,用腔 体压力传感器或腔体压力表检测真空泄漏率。泄漏 率标准: 在 10 分钟内腔体内压力衰减小于 10mbar, 最大不超过 13mbar。真空检漏测试目的是要证明 整个灭菌器密封性能的完好和稳定,这对于能否用 纯饱和蒸汽灭菌是至关重要的。 

3. 3. 3　热分布测试 在腔体小于 2 立方米的高压灭菌器中,分布测 试至少应使用 10 支和 10 支以上经过高精度温度验 证仪校正的热电偶在空载状态下连续进行 3 次或 3 次以上测试,空载状态下灭菌腔体内各点(包括最冷 点)的温度在每次灭菌程序运行过程中差值应小于 ±1℃。热分布测试的目的是要证明整个灭菌器中 温度的均匀性及灭菌介质的稳定性。图 1 为121℃, 15 分钟溶液程序热分布测试图; 图2 为 121℃,15 分 钟多孔物程序热分布测试图。 

3. 3. 4　热穿透测试 在灭菌器负载状态下(一般为最大负载) ,将至 少 10 支经过校正的标准热电偶和微生物标的物插 人到灭菌物品中(设备部件、容器、胶塞、无菌服等) , 至少有 1件插有微生物标的物的灭菌物品应置于灭 菌器的“冷点”区(此“冷点”由热分布试验确定)以证 明: 最大负载状态下,最冷点灭菌物品的暴露时间为 121℃≥15min 。热 穿 透 和 微 生 物 标 的 试 验 至少应连续进行3次,热穿透测试的目的是测定在指定的负荷及其形成的最冷点的灭菌效果。 

3. 4　验证报告 即把整个验证方案实施完成以后,按照验证方 案的内容认真加以核对和审查: 检查主要的验证试 验是否按计划完成; 检查验证方案在实施过程中是 否有修改,修改的理由是否明确有理由并有批准手 续,检查重要试验结果的记录是否完整,以一个 报告文本的形式来汇总验证的结果。 

3. 5　批准验证结果 在质量保障部门的牵头下,参与验证的各部门 人员及负责人汇签验证报告,并根据验证的最终结 果做出结论。批准投入使用。至此,一个完整的验 证周期结束,已验证的设备交付正常生产使用。只 有在验证报告已经批准合格,质量保证部或质检部 门才有权将用验证过的设备生产出来的产品投放市

场。

通过了以上的检测、验证后蒸汽高压灭菌器可 以投入正常的使用,但是经过一段时间的使用和维 修后必需进行再验证。